Badania

Tematyka badawcza

Działalność naukowa KTiBŚL związana jest z syntezą związków o spodziewanej aktywności biologicznej (przeciwdrgawkowej, neuroprotekcyjnej, przeciwbakteryjnej, przeciwhistaminowej i na układ krążenia). Syntezy są projektowane z uwzględnieniem molekularnych mechanizmów aktywności farmakologicznej. Tak więc otrzymywane są połączenia działające na różne typy i podtypy receptorów (receptorów adenozynowych, glutaminianergicznych, histaminowych, serotoninowych, dopaminowych, adrenergicznych, czy sierocych- GPR18, GPR55). Poszukiwane są substancje wykazujące aktywność przeciwbakteryjną i przeciwnowotworową o spodziewanym działaniu hamującym aktywność pomp wyrzutu MDR bakterii i komórek nowotworowych.  Badane są zarówno właściwości fizykochemiczne (np.: lipofilowość, właściwości kwasowo-zasadowe, rozpuszczalność) jak i przestrzenne zsyntetyzowanych połączeń metodami obliczeniowymi (modelowanie cząsteczkowe) lub eksperymentalnymi (spektralnymi, rentgenograficznymi, metodą TLC, HPLC). Otrzymywane dane używane są w poszukiwaniu zależności struktura-aktywność biologiczna. Rozwijane są metody biotechnologiczne pomocne w projektowaniu, syntezie i badaniu właściwości i losów substancji biologicznie aktywnych w organizmie oraz właściwości ADME-Tox otrzymywanych związków – biotransformacje z użyciem mikroorganizmów lub izolowanych/rekombinowanych enzymów, symulacje i eksperymentalne badanie metabolizmu substancji biologicznie aktywnych z zastosowaniem mikrosomów wątrobowych szczurzych i ludzkich oraz rekombinowanych enzymów CYP3A4, CYP2D6, badanie aktywności enzymów np. MAO-A, MAO-B, właściwości antyproliferacyjnych połączeń, ich cytotoksyczności i genotoksyczności, właściwości antyoksydacyjnych i neuroprotekcyjnych, hamujących wzrost komórek bakteryjnych i nowotworowych. Prowadzaone są prace nad ekspresją białek (nie)znakowanych fluorecsencyjnie oraz ich detekcją w materiale biologicznym.

 

 

Stosowane metody badawcze

Metody syntezy organicznej z zastosowaniem metod konwencjonalnych i przeprowadzanych w polu mikrofalowym,  metody modelowania molekularnego, metody badania właściwości fizykochemicznych syntetyzowanych połączeń. W części biologicznej hodowle komórek eukariotycznych i prokariotycznych, metody inżynierii genetycznej, real-time PCR, cytometrii przepływowej, elektroforezy DNA, elektroforezy białek, metoda Western blot, biotransformacje, spektroskopia masowa LC/MS, elektroforeza kapilarna, testy enzymatyczne, testy z udziałem sztucznych błon biologicznych, testy fluorescencyjne i luminescencyjne w formacie wielodołkowym

 

 

Aparatura badawcza

Laboratoria syntezy chemicznej:

Syntezator mikrofalowy – Discovery LabMate, system do „Flash” chromatografii – TELEDYNE ISCO USA;  generator wodoru – PerkinElmer; spektrofotometr UV-Vis – Jasco V-530; spektrofotometr IR – ThermoFisher Scientific Nicolet 155; spektrofluorymetr – Jasco DIP-1000; polarymetr,  HPLC – DIONEX.

Oprogramowanie:

Schrodinger Suite (Schrodinger LLC), MOE (ChemicalComputingGroup), OEDocking (OpenEye), MODELLER, CHARMM

Pracownia hodowli eukariotycznych:

Inkubator Heracell 240 (Heraeus), loża laminarna II klasy bezpieczeństwa MN 120 (Nüve), aparat do zliczania komórek Countness II (Life Technologies), mikroskop z przystawką do obrazowania fluorescencyjnego CKX 41 (Olympus), system do transfekcji komórek Neon (Life Technologies), wirówka z wychylnym rotorem LMC-300

Pracownia hodowli mikrobiologicznych II klasy bezpieczeństwa:

Loża laminarna II klasy bezpieczeństwa Class II A2 (Biobase), wytrząsarka z termoregulacją ES-20 (Biosan), spektrofotometr do pomiaru wzrostu bakterii BioPhotometr (Eppendorf), wirówka z chłodzeniem Mikro 22R (Hettich)

Pracownia biologii molekularnej:

Aparat do real-time PCR StepOnePlus (Applied Biosystems), termocykler do reakcji PCR Mastercycler (Eppendorf), aparatura do elektroforezy DNA, białek oraz Western-blot (Bio-Rad), system liofilizacyjny FreeZone (Labconco), czytnik płytek do pomiaru absorbancji LT-4000 (Labtech), wielofunkcyjny czytnik płytek do pomiaru absorbancji, fluorescencji i bioluminescencji EnSpire (Perkin Elmer)

Inne:

Fermentor laboratoryjny 5l (Labfors), homogenizator ultradźwiękowy (Sonoplus), zamrażarka -80°C (Sanyo), wirówka z wychylnym rotorem i chłodzeniem 3-30KS (Sigma), system oczyszczania wody do celów laboratoryjnych (Hydrolab)

Sprzęt Wydziałowy, stosowany w prowadzonych badaniach:

Cytometr przepływowy LSRII (Becton Dickinson), aparat do elektroforezy kapilarnej P/ACE MDQ (Beckman), aparatura UPLC/MS Acquity TQD (Waters)

 

 

Słowa kluczowe

synteza chemiczna, modelowanie cząsteczkowe, aktywność biologiczna, biotransformacja, białka rekombinowane, przeciwciała monoklonalne, alternatywne testy ADME, genotoksyczność, metabolizm, receptory metabotropowe, testy powinowactwa, testy funkcjonalne

 

 

Granty

1. “Nowa perspektywa w terapii choroby Alzheimera – wielofunkcyjne ligandy receptora H3 histaminowego?
Kierownik projektu: dr Dorota Łażewska

Grant NCN “Opus 12”, czas realizacji 2017-2020

2. “Pochodne piperazyny jako aktywne ligandy receptorów H3 histaminowych – modelowanie molekularne, synteza, ewaluacja farmakologiczna
Kierownik projektu: mgr Katarzyna Szczepańska
Grant NCN “Preludium 12”, czas realizacji 2017-2020
 
3. “Nowe wielofunkcyjne ligandy – antagoniści receptorów A1/A2A adenozynowych i inhibitory monoaminooksydazy B, w poszukiwaniu innowacyjnych rozwiązań terapeutycznych w chorobach neurodegeneracyjnych”

Kierownik projektu: mgr Michał Załuski

Grant NCN “Preludium 12”, czas realizacji 2017-2019

4. „Ocena parametrów ADME-Tox in vitro dla potencjalnych kandydatów na lek OUN działających jako silne i selektywne ligandy receptorów serotoninowych 5-HT6”
Kierownik projektu: mgr Annamaria Lubelska

Grant NCN “Preludium 11”, czas realizacji 2016-2017

5. „Triazynowe ligandy receptora serotoninowego 5-HT6 – nowa perspektywa w terapii współczesnych chorób cywilizacyjnych OUN”
Kierownik projektu: dr hab.Jadwiga Handzlik
Grant NCN “Opus 9”, 2015-2019

6. „Nowe selektywne ligandy jonotropowych receptorów kwasu glutaminowego AMPA/KA”
Kierownik projektu: dr.Ewa Szymańska
Grant NCN “Opus 8”, 2015-2017

7. „Aminowe pochodne hydantoiny jako selektywne ligandy receptora 5-HT7. Modelowanie molekularne, synteza oraz ewaluacja farmakologiczna”
Kierownik projektu: mgr. Katarzyna Kucwaj-Brysz
Grant NCN “Preludium 8”, czas realizacji 2015-2017

8. „Badanie nad eozynofilami jako potencjalnym celem terapeutycznym”
Kierownik projektu: mgr inż.. Marek Grosicki
Grant NCN “Preludium 7”, czas realizacji 2015-2018

9. “Receptor sierocy GPR18. Poszukiwanie niezbędnych narzędzi do badań nad GPR18 jako potencjalnym celem terapeutycznym”
Kierownik: prof. dr hab. Katarzyna Kieć-Kononowicz
Grant NCN “Opus 6”, czas realizacji 2014-2017

10. „Receptory H3/H4 histaminowe jako atrakcyjny cel poszukiwań substancji biologicznie aktywnych”
Kierownik projektu: prof. dr hab. Katarzyna Kieć-Kononowicz
Grant NCN “Maestro 1”, czas realizacji 2012-2017

 

 

Publikacje

 

2017

  1. R.Wolińska, A.Leśniak, M.Żochowska, M.Sacharczuk, K.Kieć-Kononowicz, M.Bujalska-Zadrożny: Antinociceptove effect of co-administered NMDA and histamine H4 receptor antagonist in rat model of acute pain; Pharm. Rep. 69, 222-228,2017.
  2. B.Sadek, D.Łażewska, S.Hagenow, K.Kieć-Kononowicz, H.Stark: Histamine H3R antagonists: From scaffold hopping to clinical candidates. Chapter 5, Histamine Receptors; Humana Press ; 109-155, 2017.
  3. K.Kuder, D.Łażewska, M.Kaleta, G.Latacz, T.Kottke, A.Olejarz, T.Karcz, A.Fruziński, K.Szczepańska, J.Karolak-Wojciechowska, H.Stark, K.Kieć-Kononowicz: Synthesis and biological activity of novel tert-amylphenoxyalkyl (homo)piperidine derivatives as histamine H3R ligands; Bioorg. Med.Chem. 25, 2701-2712, 2017.
  4. D.Łażewska, R.Kurczab, M.Więcek, K.Kamińska, G.Satała, M.Jastrzębska-Więsek, A.Partyka, A.J.Bojarski, A.Wesołowska, K.Kieć-Kononowicz, J.Handzlik: The computer-aided discovery of novel family of the 5-HT6 serotonin receptor ligands among derivatives of 4-benzyl-1,3,5-triazine; Eur. J.Med. Chem. 135, 117-124, 2017.
  5. A.S.Hogendorf, A.Hogendorf, R.Kurczab, G.Satała, T.Lenda, M.Walczak, G.Latacz, J.Handzlik, K.Kieć-Kononowicz, J.Wierońska, M.Woźniak P.Cieślik, R.Bugno, J.Staroń, A.J.Bojarski: Low-basicity 5-HT7 receptor agonists synthesized using the van Leusen Multicomponent Protocol; Scient.Rep. 7, 1444, 2017.
  6. B.Sadek, M.Oz, S.M.Nurulain, P.Jayaprakash, G.Latacz. K.Kieć-Kononowicz, E.Szymańska: Phenylalanine derivatives with the modulatind effects on human alfa1-glycine receptors and anticonvulsant activity in strychnine-induced seizure model in male adult rats; Epilep. Res.2017.
  7. D.Łażewska, M.Kaleta, J.Schwed, T.Karcz, Sz.Mogilski, G.Latacz, A.Olejarz, A.Siwek, M.Kubacka, A.Lubelska, E.Honkisz, J.Handzlik, B.Filipek, H.Stark, K.Kieć-Kononowicz: Biphenyloxy-alkyl-piperidine and azepane derivatives as histamine H3 receptor ligands; Bioorg. Med. Chem. 2017.

 

2016

  1. K.Kuder, D.Łażewska, G.Latacz, J.Schwed, T.Karcz, H.Stark, J.Karolak-Wojciechowska, K.Kieć-Kononowicz: Chlorophenoxy aminoalkyl derivatives as histamine H3R ligands and antiseizure agents; Bioorg. Med. Chem. 24, 53-72, 2016.
  2. K.Kucwaj-Brysz, D.Warszycki, S.Podlewska, J.Witek, K.Witek, A.Gonzalez Izquierdo, G.Satała, M.Loza, A.Lubelska, G.Latacz, A.Bojarski, M.Castro, K.Kieć-Kononowicz, J.Handzlik: Rational design in search for 5-phenylhydantoin selective 5-HT7R antagonists. Molecular modeling, synthesis and biological evaluation; Eur. J. Med. Chem. 13, 258-269, 2016.
  3. J.Bohnert, S.Schuster, W.Kern, T.Karcz, A.Olejarz, A.Kaczor, J.Handzlik, K.Kieć-Kononowicz: Novel piperazine arylideneimidazolones inhibit the AcrAB-TolC pump in Escherichia coli and simultaneously act as fluorescent membrane probes in a combined real-time influx and efflux assay; Antimicrob. Agents Chemother. 60(4), 1974-1983, 2016.
  4. G.Latacz, P.Kechagioglou, R.Papi, D.Łażewska, M.Więcek, K.Kamińska, P.Wencel, T.Karcz, J.Schwed, H.Stark, D.A.Kyriakidis, K.Kieć-Kononowicz: The synthesis of 1,3,5-triazine derivatives and JNJ7777120 analogues with histamine H4 receptor affinity and their interaction with PTEN promoter; Chem. Biol. Drug Des. 88(2), 254-263, 2016.
  5. E.Otrębska-Machaj, J.Chevalier, J.Handzlik, E.Szymańska, J.Schabikowski, G.Boyer, J.-M.Bolla, K.Kieć-Kononowicz, J.-M.Pages, S.Alibert: Efflux pump blockers in Gram-negative bacteria; The new generation of hydantoin based-modulators to improve antibiotic activity; Front. Microbiol. 7, 1-8, 2016.
  6. M.Dudek, K.Kuder, M.Kołaczkowski, A.Olczyk, E.Żmudzka, A.Rak, M.Bednarski, K.Pytka, J.Sapa, K.Kieć-Kononowicz: H3 histamine receptor antagonist pitolisant reverses some subchronic disturbances induced by olanzapine in mice; Metab. Brain Dis. 31(5):1023-1029, 2016.
  7. M.Grosicki, T.Wójcik, S.Chłopicki, K.Kieć-Kononowicz: In vitro study of histamine and histamine receptor ligands influence on the adhesion of purified human eosinophils to endothelium; Eur. J. Pharmacol. 777, 49-59, 2016.
  8. D.Łażewska, J.Jończyk, M.Bajda, N.Szałaj, A.Więckowska, D.Panek, C.Moore, K.Kuder, B.Malawska, K.Kieć-Kononowicz: Cholinesterase inhibitory activity of chlorophenoxy derivatives-Histamine H3 receptor ligands; Bioorg. Med. Chem. Lett. 26(16), 4140-4145, 2016.
  9. C.Flegel, F.Vogel, A.Hofreuter, S.Wójcik, C.Schoeder, K.Kieć-Kononowicz, N.Brockmeyer, C.Müller, C.Becker, J.Altmüller, H.Hatt, G.Gisselmann: Characterization of non-olfactory GPCRs in human sperm with a focus on GPR18; Sci. Rep. 6, 32255, 2016 (doi:10.1038/srep32255).
  10. B.Sadek, A.Saad, D.Subramanian, M.Shafiullah, D.Łażewska, K.Kieć-Kononowicz: Anticonvulsant and procognitive properties of the non-imidazole histamine H3 receptor antagonist DL77 in male adult rats; Neuropharmacology 106, 46-55, 2016.
  11. D.Łażewska, E.Dominguez-Álvarez, K.Kamińska, K.Kuder, K.Kieć-Kononowicz: Monocyclic and fused azines and azoles as histamine H4 receptor ligands; Curr. Med. Chem. 23, 1870-1925, 2016.
  12. A.Dziubina, K.Szmyd, M.Zygmunt, J.Sapa, M.Dudek, B.Filipek, A.Drabczyńska, M.Załuski, K.Pytka, K.Kieć-Kononowicz: Evaluation of antidepressant-like and anxiolytic activity of purinedione-derivatives with affinity for adenosine A2A receptors in mice; Pharmacol. Rep. 68, 1285-1292, 2016.
  13. E.Szymańska, A.Drabczyńska, T.Karcz, C.Müller, M.Köse, J.Karolak-Wojciechowska, A.Fruziński, J.Schabikowski, A.Doroz-Płonka, J.Handzlik, K.Kieć-Kononowicz: Similarities and differences in affinity and binding modes of tricyclic pyrimido- and pyrazinoxanthines at human and rat adenosine receptors; Bioorg. Med. Chem. 24, 4347-4362, 2016.
  14. S.Mogilski, M.Kubacka, D.Łażewska, M.Więcek, M.Głuch-Lutwin, M.Tyszka-Czochara, K.Bukowska-Strakova, B.Filipek, K.Kieć-Kononowicz: Aryl-1,3,5-triazine ligands of histamine H4 receptor attenuate inflammatory and nociceptive response to carrageen, zymosan and lipopolysaccharide; Inflamm. Res. 2016 doi 10.1007/s00011-016-0997-z.
  15.  B.Sadek, A.Saad, G.Latacz, K.Kuder, A.Olejarz, T.Karcz, H.Stark, K.Kieć-Kononowicz: Non-imidazole-based histamine H3 receptor antagonists with anticonvulsant activity in different seizure models in male adult rats; Drug Des. Devel. Ther. 2016.
  16. R.Wolińska, A.Leśniak, M.Żochowska, M.Sacharczuk, K.Kieć-Kononowicz, M.Bujalska-Zadrożny: Antinociceptive effect of co-administered NMDA and histamine H4 receptor antagonists in a rat model of acute pain; Pharmacol. Rep. dx.doi.org/doi:10.1016/j.pharep.2016.10.018.
  17. E.C.Estevam, S. Griffin, M.J.Nasim, P.Denezkin, R. Schneider, R. Lilischkis, E. Dominguez-Alvarez, K.Witek, G.Latacz, C.Keck, K.-H.Schäfer, K.Kieć-Kononowicz, J.Handzlik, C.Jacob: Natural selenium particles from Staphylococcus carnosus: Hazards or particles with particular promise?; J. Hazard. Mater. dx.doi.org/10.1016/j.jhazmat.2016.02.001.
  18. A.Smarandache, V.Nastasa, M.Boni, A.Staicu, J.Handzlik, K.Kieć-Kononowicz, L.Amaral, M.-L.Pascu: Laser beam resonant interaction of new hydantoin derivatives droplets for possible biomedical applications, Colloids Surf. A: Physicochemical and Engineering Aspects, 505, 37-46, 2016
  19. E.Domínguez-Álvarez, M.Gajdács , G.Spengler , J.A.Palop, M.A.Marć, K.Kieć-Kononowicz, L.Amaral, J.Molnár, C.Jacob, J.Handzlik, C.Sanmartín, Identification of selenocompounds with promising properties to reverse cancer multidrug resistance, Bioorg. Med. Chem. Lett. 26, 2821-2824, 2016
  20. E.Żesławska, A.Kincses, G.Spengler, W.Nitek, K.Wyrzuc, K.Kieć-Kononowicz, J.Handzlik, The 5-aromatic hydantoin-3-acetate derivatives as inhibitors of the tumour multidrug resistance efflux pump P-glycoprotein (ABCB1): Synthesis, crystallographic and biological studies. Bioorg. Med. Chem. 24, 2815–2822, 2016
  21.  A.Smarandache, A.Pascu, I.R.Andrei, J.Handzlik, K.Kieć-Kononowicz, A.Staicu, M.-L.Pascu: Study of the optical properties of 2-thiohydantoin derivatives. Rom. Rep. Phys. 68, 673-683, 2016
  22. K.Śladowska, J.Handzlik, K.Kieć-Kononowicz, L.Mazur: In vitro cytotoxic activity evaluation of phenytoin derivatives against human leukemia cells. In. J. Exper. Biol. 54, 553-559, 2016
  23. S.Griffin, N.K.Tittikpina, A.Al-Marby, R.Alkhayer, P.Denezhkin, K.Witek, K.A.Gbogbo, K.Batawila, R.E.Duval, M.J.Nasim, N.A.Awadh-Ali, G.Kirsch, P.Chaimbault, K.H.Schäfer, C.M.Keck, J.Handzlik, C.Jacob: Turning Waste into Value: Nanosized Natural Plant Materials of Solanum incanum L. and Pterocarpus erinaceus Poir with Promising Antimicrobial Activities.Pharmaceutics. 8, 11, 2016

 

Współpraca

Programy badawcze realizowane są dzięki szerokiej współpracy z naukowymi ośrodkami w kraju, m.in. z:

  • Instytutem Farmakologii PAN w Krakowie (prof. A. Bojarski),
  • Instytutem Chemii Ogólnej i Ekologicznej Politechniki Łódzkiej (prof. J. Karolak-Wojciechowska),
  • Zakładem Fizjologii Doświadczalnej AM w Białymstoku (prof. B. Malinowska), oraz za granicą, m.in.
  • National Institute of Neurological Disorders and Stroke, Bethesda, USA,
  • PharmaCenter Bonn, Pharmaceutical Institute, University of Bonn (prof. C. E. Müller)
  • Institute of Pharmaceutical and Medicinal Chemistry University Düsseldorf (prof. H. Stark)
  • Department of Pharmacology and Therapeutics United Arab Emirates University, Al Ain (prof. Bassem Sadek)
  • Department of Neuroscience, University of Parma (prof. Maristella Adami)
  • Membrane Transporters, Chemoresistance and Drug Design, Research INSERM (prof. Jean- Marie Pages)
  • Division of Bioorganic Chemistry, School of Pharmacy, Saarland University, Saarbrücken (prof. Claus Jacob)
  •  Institute of Medical Microbiology, University Hospital, Friedrich Schiller University, Jena   (prof. Jürgen Bohnert)

 

Wielkość fontu
Kontrast