Tematyka badawcza
Działalność naukowa KTiBŚL związana jest z syntezą związków o spodziewanej aktywności biologicznej (przeciwdrgawkowej, neuroprotekcyjnej, przeciwbakteryjnej, przeciwhistaminowej i na układ krążenia). Syntezy są projektowane z uwzględnieniem molekularnych mechanizmów aktywności farmakologicznej. Tak więc otrzymywane są połączenia działające na różne typy i podtypy receptorów (receptorów adenozynowych, glutaminianergicznych, histaminowych, serotoninowych, dopaminowych, adrenergicznych, czy sierocych- GPR18, GPR55). Poszukiwane są substancje wykazujące aktywność przeciwbakteryjną i przeciwnowotworową o spodziewanym działaniu hamującym aktywność pomp wyrzutu MDR bakterii i komórek nowotworowych. Badane są zarówno właściwości fizykochemiczne (np.: lipofilowość, właściwości kwasowo-zasadowe, rozpuszczalność) jak i przestrzenne zsyntetyzowanych połączeń metodami obliczeniowymi (modelowanie cząsteczkowe) lub eksperymentalnymi (spektralnymi, rentgenograficznymi, metodą TLC, HPLC). Otrzymywane dane używane są w poszukiwaniu zależności struktura-aktywność biologiczna. Rozwijane są metody biotechnologiczne pomocne w projektowaniu, syntezie i badaniu właściwości i losów substancji biologicznie aktywnych w organizmie oraz właściwości ADME-Tox otrzymywanych związków – biotransformacje z użyciem mikroorganizmów lub izolowanych/rekombinowanych enzymów, symulacje i eksperymentalne badanie metabolizmu substancji biologicznie aktywnych z zastosowaniem mikrosomów wątrobowych szczurzych i ludzkich oraz rekombinowanych enzymów CYP3A4, CYP2D6, badanie aktywności enzymów np. MAO-A, MAO-B, właściwości antyproliferacyjnych połączeń, ich cytotoksyczności i genotoksyczności, właściwości antyoksydacyjnych i neuroprotekcyjnych, hamujących wzrost komórek bakteryjnych i nowotworowych. Prowadzaone są prace nad ekspresją białek (nie)znakowanych fluorecsencyjnie oraz ich detekcją w materiale biologicznym.
Stosowane metody badawcze
Metody syntezy organicznej z zastosowaniem metod konwencjonalnych i przeprowadzanych w polu mikrofalowym, metody modelowania molekularnego, metody badania właściwości fizykochemicznych syntetyzowanych połączeń. W części biologicznej hodowle komórek eukariotycznych i prokariotycznych, metody inżynierii genetycznej, real-time PCR, cytometrii przepływowej, elektroforezy DNA, elektroforezy białek, metoda Western blot, biotransformacje, spektroskopia masowa LC/MS, elektroforeza kapilarna, testy enzymatyczne, testy z udziałem sztucznych błon biologicznych, testy fluorescencyjne i luminescencyjne w formacie wielodołkowym
Aparatura badawcza
Laboratoria syntezy chemicznej:
Syntezator mikrofalowy – Discovery LabMate, system do „Flash” chromatografii – TELEDYNE ISCO USA; generator wodoru – PerkinElmer; spektrofotometr UV-Vis – Jasco V-530; spektrofotometr IR – ThermoFisher Scientific Nicolet 155; spektrofluorymetr – Jasco DIP-1000; polarymetr, HPLC – DIONEX.
Oprogramowanie:
Schrodinger Suite (Schrodinger LLC), MOE (ChemicalComputingGroup), OEDocking (OpenEye), MODELLER, CHARMM
Pracownia hodowli eukariotycznych:
Inkubator Heracell 240 (Heraeus), loża laminarna II klasy bezpieczeństwa MN 120 (Nüve), aparat do zliczania komórek Countness II (Life Technologies), mikroskop z przystawką do obrazowania fluorescencyjnego CKX 41 (Olympus), system do transfekcji komórek Neon (Life Technologies), wirówka z wychylnym rotorem LMC-300
Pracownia hodowli mikrobiologicznych II klasy bezpieczeństwa:
Loża laminarna II klasy bezpieczeństwa Class II A2 (Biobase), wytrząsarka z termoregulacją ES-20 (Biosan), spektrofotometr do pomiaru wzrostu bakterii BioPhotometr (Eppendorf), wirówka z chłodzeniem Mikro 22R (Hettich)
Pracownia biologii molekularnej:
Aparat do real-time PCR StepOnePlus (Applied Biosystems), termocykler do reakcji PCR Mastercycler (Eppendorf), aparatura do elektroforezy DNA, białek oraz Western-blot (Bio-Rad), system liofilizacyjny FreeZone (Labconco), czytnik płytek do pomiaru absorbancji LT-4000 (Labtech), wielofunkcyjny czytnik płytek do pomiaru absorbancji, fluorescencji i bioluminescencji EnSpire (Perkin Elmer)
Inne:
Fermentor laboratoryjny 5l (Labfors), homogenizator ultradźwiękowy (Sonoplus), zamrażarka -80°C (Sanyo), wirówka z wychylnym rotorem i chłodzeniem 3-30KS (Sigma), system oczyszczania wody do celów laboratoryjnych (Hydrolab)
Sprzęt Wydziałowy, stosowany w prowadzonych badaniach:
Cytometr przepływowy LSRII (Becton Dickinson), aparat do elektroforezy kapilarnej P/ACE MDQ (Beckman), aparatura UPLC/MS Acquity TQD (Waters)
Słowa kluczowe
synteza chemiczna, modelowanie cząsteczkowe, aktywność biologiczna, biotransformacja, białka rekombinowane, przeciwciała monoklonalne, alternatywne testy ADME, genotoksyczność, metabolizm, receptory metabotropowe, testy powinowactwa, testy funkcjonalne
Granty
1. „Badania nad aktywnością przeciwzapalną ligandów GPR18 oraz ich udziałem w modulacji fenotypów mikrogleju – nowego celu terapii stanów zapalnych ośrodkowego układu nerwowego”
Kierownik projektu: Prof. dr hab. Katarzyna Kieć-Kononowicz Grant NCN „Opus 22”, czas realizacji 18.07.2022-17.07.2025
Przyznane dofinansowanie: 1 996 530 PLN
Streszczenie popularno-naukowe
2. „Chinoksalino-2,3-diony jako skuteczne narzędzia w badaniach nad jonotropowymi receptorami kainowymi”
Kierownik projektu: dr hab. Ewa Szymańska Grant NCN „Opus 20”, czas realizacji 15.07.2021-14.07.2025
Przyznane dofinansowanie: 1 479 520 PLN
Streszczenie popularno-naukowe
3. „Rozwój wiedzy na temat roli ligandów GPR18 jako strategii ukierunkowanej na mikroglej w regulacji neurozapalenia”
Kierownik projektu: Dr inż. Ewelina Honkisz-Orzechowska Grant NCN „Sonata 17”, czas realizacji 15.07.2022-14.07.2025
Przyznane dofinansowanie: 1 227 871 PLN
Streszczenie popularno-naukowe
4. „Oddziaływanie UDP-glukozy z receptorem P2Y14 jako punkt uchwytu w poszukiwaniu nowatorskich terapii chorób płuc o podłożu zapalnym”
Kierownik projektu: dr Tadeusz Karcz Grant NCN „Sonata 17”, czas realizacji 18.07.2022-17.07.2025
Przyznane dofinansowanie: 1 646 390 PLN
Streszczenie popularno-naukowe
5. „„Wzajemne oddziaływanie neurochemii i biologii nowotworów: w poszukiwaniu nowej terapii glejaka wielopostaciowego pośród ligandów receptorów dopaminowych”
Kierownik projektu: dr Katarzyna Kucwaj-Brysz Grant NCN „Sonata 17”, czas realizacji 02.11.2022-01.11.2025
Przyznane dofinansowanie: 1 128 490 PLN
Streszczenie popularno-naukowe
6. „W poszukiwaniu innowacyjnej strategii leczenia choroby Alzheimera poprzez dualną inhibicję receptora 5-HT6 i kinazy CDK5”
Kierownik projektu: mgr inż. Sylwia Sudoł-Tałaj Grant NCN „Preludium 19”, czas realizacji 01.02.2021-31.01.2025
Przyznane dofinansowanie: 210 000,00 PLN
Streszczenie popularno-naukowe
7. „Połączenie inhibicji enzymu FAAH z działaniem poprzez receptor serotoninowy 5-HT6 jako pionierskie podejście do walki z chorobą Alzheimera”
Kierownik projektu: mgr Kinga Czarnota-Łydka Grant NCN „Preludium 21”, czas realizacji 22.02.2022-21.02.2026
Przyznane dofinansowanie: 209 984,00 PLN
Streszczenie popularno-naukowe
8. „Receptor serotoninowy 5-HT7 jako cel w poszukiwaniu nowych strategii leczenia zaburzeń psychicznych”
Kierownik projektu: mgr Patryk Pyka Grant NCN „Preludium 22”, czas realizacji 01.2024-01.2027
Przyznane dofinansowanie: 209 840,00 PLN
Streszczenie popularno-naukowe
Publikacje
2017
- R.Wolińska, A.Leśniak, M.Żochowska, M.Sacharczuk, K.Kieć-Kononowicz, M.Bujalska-Zadrożny: Antinociceptove effect of co-administered NMDA and histamine H4 receptor antagonist in rat model of acute pain; Pharm. Rep. 69, 222-228,2017.
- B.Sadek, D.Łażewska, S.Hagenow, K.Kieć-Kononowicz, H.Stark: Histamine H3R antagonists: From scaffold hopping to clinical candidates. Chapter 5, Histamine Receptors; Humana Press ; 109-155, 2017.
- K.Kuder, D.Łażewska, M.Kaleta, G.Latacz, T.Kottke, A.Olejarz, T.Karcz, A.Fruziński, K.Szczepańska, J.Karolak-Wojciechowska, H.Stark, K.Kieć-Kononowicz: Synthesis and biological activity of novel tert-amylphenoxyalkyl (homo)piperidine derivatives as histamine H3R ligands; Bioorg. Med.Chem. 25, 2701-2712, 2017.
- D.Łażewska, R.Kurczab, M.Więcek, K.Kamińska, G.Satała, M.Jastrzębska-Więsek, A.Partyka, A.J.Bojarski, A.Wesołowska, K.Kieć-Kononowicz, J.Handzlik: The computer-aided discovery of novel family of the 5-HT6 serotonin receptor ligands among derivatives of 4-benzyl-1,3,5-triazine; Eur. J.Med. Chem. 135, 117-124, 2017.
- A.S.Hogendorf, A.Hogendorf, R.Kurczab, G.Satała, T.Lenda, M.Walczak, G.Latacz, J.Handzlik, K.Kieć-Kononowicz, J.Wierońska, M.Woźniak P.Cieślik, R.Bugno, J.Staroń, A.J.Bojarski: Low-basicity 5-HT7 receptor agonists synthesized using the van Leusen Multicomponent Protocol; Scient.Rep. 7, 1444, 2017.
- B.Sadek, M.Oz, S.M.Nurulain, P.Jayaprakash, G.Latacz. K.Kieć-Kononowicz, E.Szymańska: Phenylalanine derivatives with the modulatind effects on human alfa1-glycine receptors and anticonvulsant activity in strychnine-induced seizure model in male adult rats; Epilep. Res.2017.
- D.Łażewska, M.Kaleta, J.Schwed, T.Karcz, Sz.Mogilski, G.Latacz, A.Olejarz, A.Siwek, M.Kubacka, A.Lubelska, E.Honkisz, J.Handzlik, B.Filipek, H.Stark, K.Kieć-Kononowicz: Biphenyloxy-alkyl-piperidine and azepane derivatives as histamine H3 receptor ligands; Bioorg. Med. Chem. 2017.
2016
- K.Kuder, D.Łażewska, G.Latacz, J.Schwed, T.Karcz, H.Stark, J.Karolak-Wojciechowska, K.Kieć-Kononowicz: Chlorophenoxy aminoalkyl derivatives as histamine H3R ligands and antiseizure agents; Bioorg. Med. Chem. 24, 53-72, 2016.
- K.Kucwaj-Brysz, D.Warszycki, S.Podlewska, J.Witek, K.Witek, A.Gonzalez Izquierdo, G.Satała, M.Loza, A.Lubelska, G.Latacz, A.Bojarski, M.Castro, K.Kieć-Kononowicz, J.Handzlik: Rational design in search for 5-phenylhydantoin selective 5-HT7R antagonists. Molecular modeling, synthesis and biological evaluation; Eur. J. Med. Chem. 13, 258-269, 2016.
- J.Bohnert, S.Schuster, W.Kern, T.Karcz, A.Olejarz, A.Kaczor, J.Handzlik, K.Kieć-Kononowicz: Novel piperazine arylideneimidazolones inhibit the AcrAB-TolC pump in Escherichia coli and simultaneously act as fluorescent membrane probes in a combined real-time influx and efflux assay; Antimicrob. Agents Chemother. 60(4), 1974-1983, 2016.
- G.Latacz, P.Kechagioglou, R.Papi, D.Łażewska, M.Więcek, K.Kamińska, P.Wencel, T.Karcz, J.Schwed, H.Stark, D.A.Kyriakidis, K.Kieć-Kononowicz: The synthesis of 1,3,5-triazine derivatives and JNJ7777120 analogues with histamine H4 receptor affinity and their interaction with PTEN promoter; Chem. Biol. Drug Des. 88(2), 254-263, 2016.
- E.Otrębska-Machaj, J.Chevalier, J.Handzlik, E.Szymańska, J.Schabikowski, G.Boyer, J.-M.Bolla, K.Kieć-Kononowicz, J.-M.Pages, S.Alibert: Efflux pump blockers in Gram-negative bacteria; The new generation of hydantoin based-modulators to improve antibiotic activity; Front. Microbiol. 7, 1-8, 2016.
- M.Dudek, K.Kuder, M.Kołaczkowski, A.Olczyk, E.Żmudzka, A.Rak, M.Bednarski, K.Pytka, J.Sapa, K.Kieć-Kononowicz: H3 histamine receptor antagonist pitolisant reverses some subchronic disturbances induced by olanzapine in mice; Metab. Brain Dis. 31(5):1023-1029, 2016.
- M.Grosicki, T.Wójcik, S.Chłopicki, K.Kieć-Kononowicz: In vitro study of histamine and histamine receptor ligands influence on the adhesion of purified human eosinophils to endothelium; Eur. J. Pharmacol. 777, 49-59, 2016.
- D.Łażewska, J.Jończyk, M.Bajda, N.Szałaj, A.Więckowska, D.Panek, C.Moore, K.Kuder, B.Malawska, K.Kieć-Kononowicz: Cholinesterase inhibitory activity of chlorophenoxy derivatives-Histamine H3 receptor ligands; Bioorg. Med. Chem. Lett. 26(16), 4140-4145, 2016.
- C.Flegel, F.Vogel, A.Hofreuter, S.Wójcik, C.Schoeder, K.Kieć-Kononowicz, N.Brockmeyer, C.Müller, C.Becker, J.Altmüller, H.Hatt, G.Gisselmann: Characterization of non-olfactory GPCRs in human sperm with a focus on GPR18; Sci. Rep. 6, 32255, 2016 (doi:10.1038/srep32255).
- B.Sadek, A.Saad, D.Subramanian, M.Shafiullah, D.Łażewska, K.Kieć-Kononowicz: Anticonvulsant and procognitive properties of the non-imidazole histamine H3 receptor antagonist DL77 in male adult rats; Neuropharmacology 106, 46-55, 2016.
- D.Łażewska, E.Dominguez-Álvarez, K.Kamińska, K.Kuder, K.Kieć-Kononowicz: Monocyclic and fused azines and azoles as histamine H4 receptor ligands; Curr. Med. Chem. 23, 1870-1925, 2016.
- A.Dziubina, K.Szmyd, M.Zygmunt, J.Sapa, M.Dudek, B.Filipek, A.Drabczyńska, M.Załuski, K.Pytka, K.Kieć-Kononowicz: Evaluation of antidepressant-like and anxiolytic activity of purinedione-derivatives with affinity for adenosine A2A receptors in mice; Pharmacol. Rep. 68, 1285-1292, 2016.
- E.Szymańska, A.Drabczyńska, T.Karcz, C.Müller, M.Köse, J.Karolak-Wojciechowska, A.Fruziński, J.Schabikowski, A.Doroz-Płonka, J.Handzlik, K.Kieć-Kononowicz: Similarities and differences in affinity and binding modes of tricyclic pyrimido- and pyrazinoxanthines at human and rat adenosine receptors; Bioorg. Med. Chem. 24, 4347-4362, 2016.
- S.Mogilski, M.Kubacka, D.Łażewska, M.Więcek, M.Głuch-Lutwin, M.Tyszka-Czochara, K.Bukowska-Strakova, B.Filipek, K.Kieć-Kononowicz: Aryl-1,3,5-triazine ligands of histamine H4 receptor attenuate inflammatory and nociceptive response to carrageen, zymosan and lipopolysaccharide; Inflamm. Res. 2016 doi 10.1007/s00011-016-0997-z.
- B.Sadek, A.Saad, G.Latacz, K.Kuder, A.Olejarz, T.Karcz, H.Stark, K.Kieć-Kononowicz: Non-imidazole-based histamine H3 receptor antagonists with anticonvulsant activity in different seizure models in male adult rats; Drug Des. Devel. Ther. 2016.
- R.Wolińska, A.Leśniak, M.Żochowska, M.Sacharczuk, K.Kieć-Kononowicz, M.Bujalska-Zadrożny: Antinociceptive effect of co-administered NMDA and histamine H4 receptor antagonists in a rat model of acute pain; Pharmacol. Rep. dx.doi.org/doi:10.1016/j.pharep.2016.10.018.
- E.C.Estevam, S. Griffin, M.J.Nasim, P.Denezkin, R. Schneider, R. Lilischkis, E. Dominguez-Alvarez, K.Witek, G.Latacz, C.Keck, K.-H.Schäfer, K.Kieć-Kononowicz, J.Handzlik, C.Jacob: Natural selenium particles from Staphylococcus carnosus: Hazards or particles with particular promise?; J. Hazard. Mater. dx.doi.org/10.1016/j.jhazmat.2016.02.001.
- A.Smarandache, V.Nastasa, M.Boni, A.Staicu, J.Handzlik, K.Kieć-Kononowicz, L.Amaral, M.-L.Pascu: Laser beam resonant interaction of new hydantoin derivatives droplets for possible biomedical applications, Colloids Surf. A: Physicochemical and Engineering Aspects, 505, 37-46, 2016
- E.Domínguez-Álvarez, M.Gajdács , G.Spengler , J.A.Palop, M.A.Marć, K.Kieć-Kononowicz, L.Amaral, J.Molnár, C.Jacob, J.Handzlik, C.Sanmartín, Identification of selenocompounds with promising properties to reverse cancer multidrug resistance, Bioorg. Med. Chem. Lett. 26, 2821-2824, 2016
- E.Żesławska, A.Kincses, G.Spengler, W.Nitek, K.Wyrzuc, K.Kieć-Kononowicz, J.Handzlik, The 5-aromatic hydantoin-3-acetate derivatives as inhibitors of the tumour multidrug resistance efflux pump P-glycoprotein (ABCB1): Synthesis, crystallographic and biological studies. Bioorg. Med. Chem. 24, 2815–2822, 2016
- A.Smarandache, A.Pascu, I.R.Andrei, J.Handzlik, K.Kieć-Kononowicz, A.Staicu, M.-L.Pascu: Study of the optical properties of 2-thiohydantoin derivatives. Rom. Rep. Phys. 68, 673-683, 2016
- K.Śladowska, J.Handzlik, K.Kieć-Kononowicz, L.Mazur: In vitro cytotoxic activity evaluation of phenytoin derivatives against human leukemia cells. In. J. Exper. Biol. 54, 553-559, 2016
- S.Griffin, N.K.Tittikpina, A.Al-Marby, R.Alkhayer, P.Denezhkin, K.Witek, K.A.Gbogbo, K.Batawila, R.E.Duval, M.J.Nasim, N.A.Awadh-Ali, G.Kirsch, P.Chaimbault, K.H.Schäfer, C.M.Keck, J.Handzlik, C.Jacob: Turning Waste into Value: Nanosized Natural Plant Materials of Solanum incanum L. and Pterocarpus erinaceus Poir with Promising Antimicrobial Activities.Pharmaceutics. 8, 11, 2016
Współpraca
Programy badawcze realizowane są dzięki szerokiej współpracy z naukowymi ośrodkami w kraju, m.in. z:
- Instytutem Farmakologii PAN w Krakowie (prof. A. Bojarski),
- Instytutem Chemii Ogólnej i Ekologicznej Politechniki Łódzkiej (prof. J. Karolak-Wojciechowska),
- Zakładem Fizjologii Doświadczalnej AM w Białymstoku (prof. B. Malinowska), oraz za granicą, m.in.
- National Institute of Neurological Disorders and Stroke, Bethesda, USA,
- PharmaCenter Bonn, Pharmaceutical Institute, University of Bonn (prof. C. E. Müller)
- Institute of Pharmaceutical and Medicinal Chemistry University Düsseldorf (prof. H. Stark)
- Department of Pharmacology and Therapeutics United Arab Emirates University, Al Ain (prof. Bassem Sadek)
- Department of Neuroscience, University of Parma (prof. Maristella Adami)
- Membrane Transporters, Chemoresistance and Drug Design, Research INSERM (prof. Jean- Marie Pages)
- Division of Bioorganic Chemistry, School of Pharmacy, Saarland University, Saarbrücken (prof. Claus Jacob)
- Institute of Medical Microbiology, University Hospital, Friedrich Schiller University, Jena (prof. Jürgen Bohnert)