Badania
Tematyka badawcza
- Ogólna charakterystyka realizowanych badań
Realizowane badania koncentrują się na poszukiwaniu oryginalnych cząsteczek chemicznych o cechach ligandów receptorów sprzężonych z białkiem G (GPCR), głównie modulatorów receptorów serotoninowych i dopaminowych oraz inhibitorów enzymatycznych, o potencjalnym zastosowaniu w terapii psychiatrycznych i neurodegeneracyjnych chorób ośrodkowego układu nerwowego (OUN) – depresji, schizofrenii, choroby Alzheimera, a także bólu neuropatycznego.
W poszukiwaniu nowych związków wykorzystywane są wysokowydajne metody syntezy organicznej w roztworze, na nośniku polimerowym oraz z zastosowaniem metod mechanochemii, celem otrzymania racjonalnie zaprojektowanych bibliotek związków. Projektując nowe cząsteczki wykorzystujemy klasyczne podejścia chemii leków oraz metody obliczeniowe in silico. Interdyscyplinarne badania nad opracowaniem nowych związków biologicznie aktywnych realizowane są w ścisłej współpracy z biochemikami oraz farmakologami, weryfikującymi hipotezy badawcze w testach biologicznych in vitro oraz farmakologicznych in vivo.
Równolegle prowadzone są prace nad opracowaniem narzędzi badawczych, których celem jest usprawnienie procesu poszukiwania nowych substancji biologicznie aktywnych oraz opracowanie metod derywatyzacji bioczasteczek i leków dla skutecznej terapii monitorowanej.
W ramach współpracy z Instytutem Biocząsteczek im. Max Mousseron (IBMM) w Montpellier opracowano nowe narzędzie do syntezy na nośnikach polimerowych – linker pipekolowy, do syntezy zróżnicowanych strukturalnie związków chemicznych: peptydów, peptydomimetyków, małocząsteczkowych związków organicznych.
Metody znakowania fluorescencyjnego prowadzone są z zastosowaniem katalizowanej miedzią reakcji cykloaddycji azydków i alkinów. Znakowanie opiera się na koncepcji click chemistry dostarczając w sposób wydajny substraty do derywatyzacji biocząsteczek i leków dla rozwoju nowych metod analizy leków (terapia monitorowana) oraz analiz środowiskowych.
Zainteresowania badawcze
poszukiwanie nowych leków, projektowanie leków
depresja, neurodegeneracja, choroba Alzheimera, ból neuropatyczny
metody zielonej chemii, mechanochemia, chemia kombinatoryczna
bioizosteryzm, podmiana rdzenia (scaffold-hopping), komputerowo wspomagane projektowanie leków, analiza zależności między strukturą a aktywnością biologiczną związków (SAR)
znakowanie biocząsteczek, biokonjugaty
Najważniejsze osiągnięcia w zakresie poszukiwania związków biologicznie aktywnych
1. Opracowanie pierwszych w klasie podwójnych antagonistów receptora 5-HT3/5-HT6 o właściwościach prokognitywnych (we współpracy z Instytutem Farmakologii im. J Maja PAN, Uniwersytetem Montpellier, CNRS)
Pyrroloquinoline derivatives as 5-HT6 antagonists, preparation method and use thereof. Zajdel, P., Grychowska K., Lamaty F., Colacino E., Bantreil X., Martinez J., Pawłowski M., Satała G., Bojarski A.J., Partyka A., Wesołowska A., Kos T., Popik P., Subra G. WO/2015/012704 A1.
2. Wykazanie, że związki o cechach odwrotnych agonistów receptora 5-HT6 są skuteczne w odwracaniu objawów bólu neuropatycznego i towarzyszących deficytów poznawczych (we współpracy z Instytutem Genomiki Funkcjonalnej Uniwersytet Montpellier, Instytutem Bólu Clermont Ferrand, IBMM Montpellier Prog Neurobiol).
mTOR activation by constitutively active serotonin6 receptors as new paradigm in neuropathic pain and its treatment. Martin Pierre-Y., Doly S., Hamieh Al M., Chapuy E., Canale V., Drop M., Chaumont-Dubel S., Bantreil X., Lamaty F., Bojarski A., Zajdel P., Eschalier A., Marin P., Courteix C. Progress in Neurobiology, 2020, 193, 101846
3. Wykazanie właściwości glioprotekcyjnych dla związków o cechach neutralnych antagonistów receptora 5-HT6
Imidazopyridine-based 5-HT6 receptor neutral antagonists: impact of N1-benzyl and N1-phenylsulfonyl fragments on different receptor conformational states Vanda D., Canale V., Chaumont-Dubel S., Kurczab R., Satała G., Koczurkiewicz-Adamczyk P., Krawczyk P., Pietruś W., Blicharz K., Pekala E., Bojarski A.J., Popik P., Marin P., Soural M., Zajdel P., J. Med. Chem. 2021 in press
4. Opracowanie związku o podwójnej aktywności agonisty receptora 5-HT1B/antagonisty receptora 5-HT6 wykazującego właściwości przeciwparkinsonowskie i prokognitywne (we współpracy z Instytutem Farmakologii im. J. Maja PAN i firmą CELON Pharma)
Isoindoline derivatives for the treatment of CNS diseases. Kamiński K., Grychowska K., Canale V., Bojarski A.J., Satała G., Lenda T., Popik P., Matłoka M., Dubiel K., Moszczyński-Pętkowski R., Pieczykolan J., Wieczorek M., Zajdel P., WO/2019/097282
5. Opracowanie koncepcji biomimetyków LCAP; w tym bioizosterycznego zastąpienia LCAP ich giętkimi analogami o strukturze (aryloksy)alkilo amin alicyklicznych, w celu otrzymania selektywnych antagonistów receptora 5-HT7 wykazujących właściwości przeciwdepresyjne i pro-kognitywne
Towards new 5-HT7 antagonists among arylsulfonamide derivatives of (aryloxy)ethyl-alkyl amines: multiobjective based design, synthesis, antidepressant and anxiolytic properties. Canale V., Kurczab R., Partyka A., Satała G., Ledna T., Jastrzębska-Więsek M., Wesołowska A., Bojarski A.J., Zajdel P. Eur. J. Med. Chem. 2016, 108, 334–346.
Osiągnięcia w zakresie metodologii syntezy organicznej
1. Opracowanie linkera pipekolowego jako narzędzia do syntezy na fazach stałych (we współpracy z prof. M. Pawłowskim oraz G. Subra, J. Martinez, IBMM, Francja).
Pipecolic linker and its use for chemistry on solid support. WO 2010/023295. Martinez J., Zajdel P., Pawłowski M., Subra G.
A new highly versatile handle for chemistry on a solid support: the pipecolic linker. Zajdel P., Nomezine G., Masurier N., Amblard M., Pawłowski M., Martinez J., Subra G. Chem. Eur. J. 2010, 16, 7547–7553.
2. Rozwój metod mechanochemii w syntezie związków aktywnych biologicznie (we współpracy z dr F. Lamaty IBMM, Francja)
Sustainable synthesis of a potent and selective 5-HT7 receptor antagonist using a mechanochemical approach. Canale V., Frisi V., Bantreil X., Lamaty F., Zajdel P. J. Org. Chem. 2020, 85, 10958–10965.
3. Opracowanie azdykowych i alkinowych znaczników fluorescencyjnych w oparciu o barwniki Safirinium jako narzędzi do znakowania biocząsteczek i leków (we współpracy z dr hab. J. Sączewskim, GUM).
Zgłoszenie patentowe dot. Barwników Safirinium:
P. Kasza, P. Szafrański, J. Fedorowicz, J. Sączewski. Reaktywne pochodne barwników Safirinium oraz ich zastosowanie Zgłoszenie patentowe polskie nr. P.432806 2020
4. Opracowanie rozpuszczalnego w wodzie liganda chelatowego AMTC, wiążącego jony miedzi i zwiększającego wydajność katalizowanej miedzią cykloaddycji azydków i alkinów.
Ligand AMTC został objęty ochroną patentową oraz skomercjalizowany. Jest dostępny handlowo w ofercie firmy Merck.
A new water-soluble ligand for efficient copper-catalyzed Huisgen cycyloaddition of aliphatic azides and alkynes. Tetrahedron Letters, Szafrański P.W., Kasza P., Cegła M. 2015, 56, 6244-6247
Link do strony firmy Merck:
https://www.sigmaaldrich.com/catalog/product/aldrich/901222?lang=pl®ion=PL
Patenty:
P. Szafrański, P. Kasza, M. Cegła. Derivatives of 1, 2, 3-triazolyl cyclohexan-1-ol and its use. U.S. Patent US10246427B2, 2019.
Techniki badawcze
- Przewidywanie in silico właściwości fizykochemiczne (m.in. pKa, logP, logD, TPSA), parametrów farmakokinetyczne (penetracja bariera krew-mózg, stabilności metaboliczna) a także toksyczność (ryzyko zahamowania hERG, indukcja/zahamowania enzymów metabolizmu CYP450) za pomocą specjalistycznego oprogramowania (Instant J Chem, MetaSite, Qikprop);
- Średniociśnieniowa i wysokosprawna chromatografia cieczowa
- Chiralna chromatografia cieczowa
- Synteza na fazie stałym
- Synteza wspomagania promieniowaniem mikrofalowym
- Synteza z zastosowaniem metod mechanochemii
- Spektroskopia magnetycznego rezonansu jądrowego (1H, 13C, techniki jedno- i dwuwymiarowe)
Aparatura badawcza
- Wysokosprawna Chromatografia Cieczowa (HPLC): Alliance Waters 2695 Separations Module wyposażony w Waters 2998 Photodiode Array Detector
- ISCO Teledyne
- Spektrometru rezonansu magnetycznego: JEOL (JNM-ECZR500 RS1)
- Młynek kulowy: Restch MM400
- Reaktor Mikrofalowy: Biotage® Initiator+ wyposażony w autosampler Robot Eight;
- Syntetyzer do syntezy z zastosowaniem nośników polimerowych
- Wysokosprawna Chromatografia Cieczowa (HPLC): Ark Waters Separations Module wyposażony w Waters 2998 Photodiode Array Detector
- Reaktor przepływowy H-Cube Mini, ThalesNano
