Badania
TEMATYKA BADAWCZA
Wielofunkcyjne inhibitory beta-sekretazy oraz agregacji beta-amyloidu i białka tau
Beta-sekretaza jest enzymem, który uczestniczy w nieprawidłowym przekształcaniu peptydu beta-amyloidu, prowadzącym do jego agregacji do blaszek starczych. Blaszki te oraz sploty neurofibrylarne składające się z agregatów białka tau, obserwowane są w mózgach osób cierpiących na chorobę Alzheimera i są uznawane za jedne z głównych przyczyn tego schorzenia. Zahamowanie procesów powstawania oraz agregacji beta-amyloidu i agregacji białka tau, leżących u podstaw choroby, może zatrzymać jej postęp.
Obecnie nasze badania obejmują syntezę oryginalnych ligandów wielofunkcyjnych hamujących beta-sekretazę, agregację beta-amyloidu i białka tau oraz badania biologiczne i farmakologiczne, które pozwolą wyselekcjonować związki o zrównoważonym profilu działania na wybrane cele biologiczne.
Ligandy wielofunkcyjne blokujące receptory 5-HT6 i hamujące cholinoesterazy
Receptory 5-HT6 oraz cholinoesterazy stanowią istotne cele biologiczne w poszukiwaniu terapii choroby Alzheimera. Antagoniści receptora 5-HT6 i inhibitory cholinoesteraz wykazują synergistyczne działanie prowadzące do nasilenia neurotransmisji w układzie cholinergicznym, odgrywającym kluczową rolę w procesach pamięci i uczenia się. Badania kliniczne wykazały, że terapia skojarzona z zastosowaniem antagonisty receptorów 5-HT6 oraz inhibitora acetylocholinoesterazy, wykazała nasilone efekty w zakresie poprawy funkcji poznawczych, w porównaniu ze standardową terapią.
Nasze badania poświęcone są syntezie i badaniom biologicznym ligandów wielofunkcyjnych, łączących w sobie aktywność blokującą receptory 5-HT6 i hamującą cholinoesterazy. Związki o takim profilu farmakologicznym mogą stanowić doskonały punkt wyjścia dla poszukiwania nowych leków skutecznych w terapii choroby Alzheimera.
Inhibitory wychwytu zwrotnego GABA
Transportery wychwytu zwrotnego kwasu γ-aminomasłowego (GABA) są błonowymi białkami transportowym odpowiedzialnymi za zakończenie transmisji GABA poprzez jego wychwyt zwrotny. Hamowanie tych białek podnosi stężenie GABA w szczelinie synaptycznej podnosząc tym samym ilość GABA dostępną dla wiązania się z receptorami. Jest to istotny cel biologiczny w terapii chorób, w których dochodzi do upośledzenia transmisji GABA, takich jak padaczka, niektóre rodzaje bólu neuropatycznego czy zaburzenia snu.
Celem naszych badań jest synteza selektywnych inhibitorów poszczególnych podtypów transporterów GABA o działaniu przeciwbólowym.
Inhibitory bakteryjnej sygnałowej peptydazy typy I
Bakteryjna sygnałowa peptydaza typu I jest niezbędną częścią bakteryjnego systemu wydzielniczego, odpowiedzialnego za sekrecję dojrzałych białek pełniących kluczową rolę w procesie życiowym bakterii i odpowiadających za ich wirulencję, czyli zdolność wniknięcia, namnożenia się oraz uszkodzenia zainfekowanego organizmu. Inhibitory tego enzymu mogą działać jako związki przeciwbakteryjne, gdyż powodują akumulację nieprzetworzonych białek w błonie cytoplazmatycznej co prowadzi do zaburzenia integralności błony bakteryjnej i śmierci komórki.
Obecnie nasze działania skupiają się na syntezie nowych oligopeptydowych inhibitorów tego enzymu. Naszym celem jest identyfikacja nowych związków o selektywnym działaniu przeciwbakteryjnym wobec szczepów bakteryjnych odpowiedzialnych za rosnącą lekooporność.
Transportery błonowe z rodziny SLC6
Transportery z rodziny SLC6 są białkami błonowymi, odpowiedzialnymi za transport różnych substancji do wnętrza komórki. Najistotniejszymi przedstawicielami tej rodziny są transportery dla monoamin (SERT, DAT, NET) oraz transportery dla aminokwasów (GAT, GlyT). Regulując poziom neuroprzekaźników, transportery stanowią istotny cel molekularny dla wielu leków. Obecnie znana jest struktura transportera leucynowego (LeuT), dopaminowego (DAT) oraz serotoninowego (SERT). Dokładna budowa pozostałych białek z tej rodziny pozostaje wciąż nieznana. Budowa modeli homologicznych transporterów umożliwia lepsze poznanie ich budowy, wyjaśnienie sposobu oddziaływania z wybranymi ligandami oraz pozwala na projektowanie nowych związków bioaktywnych o pożądanej aktywności i selektywności.
Celem prowadzonych badań jest konstrukcja modeli różnych podtypów transporterów dla GABA i glicyny oraz transporterów noradrenalinowych, a następnie wykorzystanie ich w badaniach nad nowymi związkami bioaktywnymi.
